【摘要】 本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其用途。该基质金属蛋白酶抑制剂具有式(I)结构，其中W、X1、X2、R1、R2的定义同说明书中定义。它们可用于预防或治疗由基质金属蛋白酶调节的疾病，特别是由化学损伤导致的角膜溃疡、肺气肿、皮肤溃疡或由于吸烟或溺水引发的肺气肿。。 【专利类型】发明申请 【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 【申请人类型】科研单位 【申请人地址】100850 中国北京市海淀区太平路27号 【申请人地区】中国 【申请人城市】北京市 【申请人区县】海淀区 【申请号】CN200880025637.9 【申请日】2008-07-23 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101932560A 【公开公告日】2010-12-29 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101932560B 【授权公告日】2012-07-04 【授权公告年份】2012.0 【IPC分类号】C07D209/20; C07D401/10; C07D405/12; C07C259/06; C07C237/22; A61K31/405; A61K31/16; A61K31/4439; A61K31/341; A61P11/00; A61P17/02 【发明人】刘克良; 韩寒; 梁远军; 李杰; 何军林; 郑建全; 魏晓莉; 赵建 【主权项内容】利 要 求 1. 式 (I ) 所示的化合物 或其药学上可接受的前药、 盐 溶剂化物或水合物， 其中， 为式 (II ) 所示基团 : 其中， R3表示天然或非天然的 α-氨基酸的特征基团，其中存在的任 何官能团未被保护或被保护； R4表示(d-Cj烷基、(CH : 6 )烯基、(d-Cj炔基、 ( C3-C8 ) 环烷基、 ( C3-C8 )环烷基烷基、 ( C4-C8 )环烯基、 ( C4-C8 )环 烯基烷基、杂环基( d-C6；)烷基、芳基( d-C6；)烷基、芳基 烯基、 芳基炔基、杂环基( CH : 6 )烯基、杂环基( d-C6 ) 炔基、(d-C6烷基)( d-Ce )烷基、芳基(d-C6烷基) C d-Ce ) 烷基、 杂环基( C6烷基) O ( d-C6 )烷基、 ( d-C6烷基 ) NH ( d-C6 )烷基、 芳基(C -C6烷基) NH ( d-C6 ) 烷基、 杂环基 ( d-C6烷基) NH ( Ci-C6 ) 烷基， 其中任何基团未被取代或被 ( Ci-Q )烷基、 ( d-C6 )烷氧基、 ( d-C6 )烷硫基、 卤素或 基任意取代； 或苯基或 5或 6元芳杂环， 其中环上任何氮原子未 被氧化或被氧化成 N-氧化物， 或者它们与苯环或与 5、 6或 7元杂环稠合， 其中任何环未被取代或被下列 (a) 或 (b)基团所取 代： (a) 一个或多个独立地选自羟基、 素、 氣基、 羧基、 -CO^d-Ce)坑基、 -(Ci-C6) ¾ i -C02(Ci-C6) ^ ^ , -CONH2、 -CONH d-C)烷基、 -CON[(d-C6)烷基 ]2、 -CHO、 -CH2OH、(d-C4) 全氟烷基、 -O ( d-C6 )烷基、 -S ( Ci-C6 ) 烷基、 -SO ( d-C6 ) 烷基、 -S02 ( d-C6 )垸基、 -N02、 -NH2、 -NH ( Ci-C6 )烷基、 -N[ ( d-C6 )烷基] 2和-] 11< 0 ( d-C6 )烷基的基团； ( b )选自 ( -C6 )烷基、 ( C2-C6 )烯基、 ( C2-C6 )炔基、 ( C3-C8 )环烷基、 (C4-C8) 环烯基、 苯基、 苄基、 杂环基或杂 环基甲基的基团， 这些基团的任何一个未被取代或被一个或多个 选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 (d-C4) 全氟烷基、 (d-C6) 烷基、 -0 (d-Cj烷基和 -S ( d-C6 )烷基的取代基取代； R5是氢或 ( Ci-C6 )烷基； 或者， 为式 (III) 所示基团 其中， R4与 R5与式(II) 中所定义的相同； Het 表示芳环或芳杂环， 其中任何一个未被取代或被一个或 多个选自 素、 羟基、 氨基、羧基、 (d- )全氟烷基、 ( -CJ 烷基、 -0 ( -C6) 烷基、 -S ( d-C6 )烷基的取代基取代； W是 -COOH或 -CONHOH; 与 X2分别独立地选自氢、 包括 F、 CK Br的鹵素、 基、硝基； 当 表示式 (II)基团时， ^与 X2不同时为氢； 当 表示式 (III)基团时， ^与 ^可以同时为氢； R2表示 (d-Cj烷基、 (d- )烯基、 (d-Cj炔基、 芳 基(d-C6)烷基、 芳基(d-C6)烯基、 芳基(d-C6)炔基、 杂 环基( Ce)烷基、 杂环基(C -Ce)烯基、 杂环基(Cr"C6) 炔 基、 ( d- 烷基) O ( CrC6 )烷基、 芳基( d-C6烷基) O ( d-Ce ) 烷基、 杂环基(d- 烷基) O (d-C6)烷基， 其中任何基团未 被取代或被烷基、 ( CrC6 )烷氧基、 ( d- )烷硫基、 卤素或氰基取代。 2. 根据权利要求 1所述的化合物，或其药学上可接受的前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中所述化合物的立体化学结构如下： 负载 ^与 X2的 C原子，其立体构型为 R-型、 S-型或非手性； 负载 R2的 C原子， 其立体构型为 S-型； 负载 R3的 C原子， 其立体构型为 S-型； 式 (III) 中与 R4R5NCO-相连的 C原子， 其立体构型为 R- 型或 S-型。 3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中当 表示式 (II)基团时， 1与 2的组合可以是： H, F; H, CI; H, Br; F, F; CI, C1; Br, Br; F, CI; F, Br; CI, Br; H， CN; CN, CN; H， N02; N02, N02; 当 表示式 (III)基团时， ^与 X2的组合除为本 权利要求中的上述組合外， ^与 X2还可以同时为氢。 4. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R2表示异丁基、 正戊基、 正 己基、 正庚基、 正辛基、 正壬基、 正癸基、 环己基并基、 苯基丙 基、 4-氯苯基丙基、 4-甲基苯基丙基、 4-甲氧基苯基丙基、 苯基丁 基、 丙氧基甲基或丙巯基。 5. 根据权利要求 1所述的化合物，或其药学上可接受的前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R3表示天然或非天然的 α-氨基酸 的特征基团， 其中存在的任何官能团未受或被保护， 任何氨基未 酰化或被酰化，任何羧基未酰胺化或被酰胺化；或 -[Alk]nR6基团， 其中 Alk是(d-C6)烷基或 (C2-C6)烯基， 或被一个或多个 或 原子或 -N (R7)-基团插入的 ( -CJ烷基或(C2-C6)烯基， 其中 R7是氢原子或 (CH : 6) 烷基， n=0或 1， R6是未被取代或 被取代的环烷基或环烯基； 或苯环被选自 1¾素、 硝基、 羧基、 ( d-C6 )烷氧基、 基、 ( d-C6 )烷酰基、 ( d-C6 )烷酰胺基、 三氟甲基(C C6)烷基、 氨基、 (d-Cj烷基氨基、 二(d-C6) 垸基氨基、 巯基、 ( d-C6 ) 烷硫基、 羟基( d-Ce ) 烷基、 巯基 ( d-C6 )烷基或 (d-Cj 烷基苯基 ψ基的任何基团任意取代的 苄基； 苯环被 -OCH2COR8基团取代的苄基， 其中 R8是羟基、 氨 基、 ( C C6 )烷氧基、 苯基烷氧基、 ( d-C6 )烷基氨 基、 二 (d-C6)烷基氨基、 苯基 ( d-C6 )烷基氨基、 氨基酸或 它的酰 |¾、 酯或酰胺衍生物的残基， 所述的残基通过酰胺键连接， 所述的氨基酸选自甘氨酸、 丙氨酸、 赖氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 苯丙氨酸、 酪氨酸、 色氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱 氨酸、 甲硫氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 赖氨酸、 組氨酸、 精氨 酸、谷氨酸和天冬氨酸；或杂环( d-C6；)垸基、杂环并杂环( C!-C6 ) 烷基、 芳环并杂环 (d-c 烷基、 芳环并芳环 (d-C6)烷基， . 其未被取代或被选自卤素、 硝基、 羧基、 ( -C6)烷氧基、 氣基、 (d-Cj烷酰基、 (d-C 烷酰胺基、 三氟甲基(d- )烷基、 羟基、 甲酰基、 氨基、 (d-c 烷基氨基、 二 (CH : 6)烷基氨 基、 巯基、 (d-C6)烷硫基、 羟基(d-Ce)烷基、 巯基( - ) 垸基或 (d-C6)烷基苯基甲基的任何基团取代。 6. 根据权利要求 5述的化合物， 或其药学上可接受的前药、盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R3表示 (OC6)烷基、 苄基、 羟 基苄基、 苄氧基苄基、 (d-Cj 烷氧基苄基或苄氧基(d-Ce) 烷基。 7. 根据权利要求 5所述的化合物，或其药学上可接受的前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R3表示 -CRaRbRe基团， 其中每个 Ra、 Rb、 Re各自是氢、 (d-Cj烷基、 (C2-C6)烯基、 ( C2-C6 ) 炔基、 苯基( -C6)烷基、 (C3-C8) 环烷基， 且 Ra、 Rb、 Re 不同时是氢，或 Re是氢、 (d-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、 ( C2-C6 ) 炔基、 苯基 ( d-C6 )烷基、 (C3-C8) 环烷基， Ra和 Rb与相连 的碳原子一起形成 3-8元环烷基或 5-6元杂环； 或 Ra、 Rb、 Rc与 相连的碳原子一起形成三环； 或 Ra、 Rb各自为 (C CJ烷基、 ( C2-C6 ) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 苯基(d-C6) 烷基或如下 Re 的定义中除了氢之外的基团， 或者 1^和 Rb与相连的碳原子一起 形成 3-8元环烷基或 3-8元杂环， Rc是氢、 -OH、 -SH、 鹵素、 -CN、 -COOH、 ( d-C4 )全氟烷基、 -CH2OH、 -C02 ( d-C6 ) 烷基、 -O ( Ci-C6 )烷基、 -O ( C2-C6 )烯基、 -S ( Ci-C6 )烷基、 -SO ( C2-C6 ) 烷基、 -so2 ( c2-c6 )烷基、 -s ( c2-c6 )烯基、 -so ( c2-c6 )烯 基、 -S02(C2-C6)烯基、或 -Q-W基团，其中 Q表示一个键或 -0-、 -s -、 -so-, -so2-， w表示苯基、 苯基烷基、 ( c3-c8 )环烷基、 ( c3-c8 )环烷基烷基、 ( c4-c8 )环烯基、 ( c4-c8 )环烯基烷基、 杂芳基或杂芳基烷基， 其中 W 可任意被一个或多个分别选自羟 基、 卤素、 -CN -COOH、 -CO^d-Cs)烷基、 -CONH2、 -CONH ( d-C6：)烷基、 -CONH( Ci-C6烷基)2、 - CHO、 -CH2OH、 ( d-C4 ) 全氟烷基、 -O ( d-C6 )烷基、 -S ( d-C6 )烷基、 -SO ( d-C6 ) 烷基、 -S02 ( d-C6 )烷基、 -N02、 -NH2、 -NH ( d-C6 )烷基、 -]^((1-(：6烷基)2、 -^11<：0(01-< 6)垸基、 (d-C6)烷基、 ( C2-C6 ) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C8)环烷基、 (C4-C8) 环烯基、 苯基或苄基的取代基取代。 8. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R3表示苄基、 4 -氯苄基、 4 -羟基苄基、 4 -甲氧基苄基、 4 -乙酰氨基苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 1 -萘甲基、 2 -萘甲基、 2 -喹啉甲基、 3 -喹啉曱基、 4 -喹啉甲基、 3 -吲哚甲基、 3 -苯并 [b]噻吩甲基、 3 -苯并呋喃甲基、 异丁基或叔丁基。 9. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R4为甲基、 乙基、 环丙基、 吗啉 _N-丙基、 苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 2- 呋喃甲基或苯基、 1-萘基、 2-萘基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯林基、 四氢呋喃基、 咪唑基、 p恶二唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 吡啶基 氧化物、 哌嗪基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并三唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 二噻烷基、 苯并 [b]噻吩基、 异嚅唑基 或喹啉基， 上述的任何基团未被取代或被权利要求 1 中关于 R4 所定义的取代基任意取代。 10. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 Het为苯环、 萘环、 吲哚环 或苯并 [b]噻吩环、 或为以任何可能的形式与式(III )所示邻位的 哌啶环骈合的苯环、 萘环、 吲哚环或苯并 [b]噻吩环。 11. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 或其药学上可接受的 前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中 R5为氢。 12. 根据权利要求 1所述的化合物，或其药学上可接受的前药、 盐、 溶剂化物或水合物， 其中该化合物选自以下化合物： N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 甲基 酰胺， N2-(3-溴 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1-环丙 基酰胺， N2-(3-溴 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1-环丙基 酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1-苯基 酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-色氨酸 -N1-环己 基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1^-呋喃 甲基酰胺， N2-(3R-氯 _4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-乙基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 苯丙氨酸 -N1-甲 基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对氯苯丙氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 苯丙氨酸 -N 2-吡 啶甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对曱氧基苯丙氨 酸 -N1-曱基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-色氨酸 -Nl-β-萘 基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对氯苯丙氨酸 -N1-2-呋喃甲基酰胺， -88-N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-色氨酸 -1^-2-吡啶 甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环己基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-茶基)丙氨酸 -N1-环丙基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-对氯苯丙氨酸 -Ν1·^-吡啶甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-Ν-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对硝基苯丙氨酸 -N1-环丙基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-色氨酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(l-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对甲氧基苯丙氨 酸 _^-2-呋喃甲基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 苯丙氨酸 卩- 萘基酰胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对硝基苯丙氨酸 -N1-苯基酰胺， N2-C3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酰 胺， N2-(3R-氯 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对氯苯丙氨酸 -N1-苯基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-色氨酸 甲基 酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环己基酰胺，N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-对硝基苯丙氨酸 -1^-2-呋喃曱基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-对甲氧基苯丙 酸 -Ν1 -吡啶基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对氯苯丙氨酸 -N1-环丙基酰胺， N2-(3R-氟 _4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-C3R-氟 _4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环丙基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-对氯苯丙氨酸 -1^-2-吡啶甲基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对氯苯丙氨酸 -?^-2-呋喃甲基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -Ν^β-萘 基酰胺， N2-(3R-氟 -4-Ν-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -^-2-吡啶 甲基酰胺， N2-(3R-氟 羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-苯基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) -S-对氯苯丙氨酸 -N1-苯基酰胺， N2-(3R-氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 对硝基丙氨酸 苯基酰胺， N2-(3, 3-二氟 -4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰) 色氨酸 -N1-甲 基酰胺， N2-(3，3_二氟 -4-N-羟氨基 JS-异丁基丁二酰) - S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺， N2-(4-N-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰 )-1，2，3, 4 -四氢 -β-咔啉 -3-羧 酸 -Ν1-甲基酰胺， 以及 Ν2-(3-氯 -4-Ν-羟氨基 -2S-异丁基丁二酰 )-1, 2，3，4 -四氢 -β-咔啉 -3-羧酸 -Ν1-甲基酰胺。 13. 一种药物組合物， 它包含权利要求 1至 12任一项所述的化 合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。 14. 权利要求 1至 12任一项所述的化合物，或其药学上可接受 的前药、 盐、 溶剂化物或水合物在制备用于预防或治疗包括人在 内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾病的药物中的用途。 15. 根据权利要求 14所述的用途， 其中所述疾病是角膜溃疡、 肺气肿、 皮肤溃疡、 风湿性关节炎、 牙周炎、 以及实体肿瘤的生 长和由继发性转移引起的侵袭、 新生血管性青光眼、 多发性硬化 症或牛皮癣。 【当前权利人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 【当前专利权人地址】中国北京市海淀区太平路27号 【家族引证次数】21.0
