【摘要】 本发明涉及一种通式(I)所示的四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪类衍生物、其制备方法以 及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制 剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。 【专利类型】发明申请 【申请人】上海恒瑞医药有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】200245中国上海市闵行区文井路279号 【申请人地区】中国 【申请人城市】上海市 【申请人区县】闵行区 【申请号】CN200880009761.6 【申请日】2008-11-27 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101641361A 【公开公告日】2010-02-03 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101641361B 【授权公告日】2012-02-08 【授权公告年份】2012.0 【发明人】邓炳初; 杨方龙; 范江; 冯虎; 王阳; 杨韬 【主权项内容】权利要求书 : 1. 一种由通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐 : 其中： Ar是苯基， 该苯基是未取代的或者进一步被 1?5个 R6所取代； R1选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 环烷 基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 芳基、 羟基或氨基 的取代基所取代， 优选 R1是三氟甲基； R2选自羟基、 氨基、 垸基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基或 NR4R5， 其中烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、氨基、 氰基、 羟基、垸基、环烷基、烷氧基、 芳基、 杂芳基、 -N 4R5, -OC(0)ORs、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R3选自氢原子或烷基； R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、环烷基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、 羟基、 氨基、 垸氧基、 烷基、 氰基、 芳基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 羟 烷基、 -S02R7、 -NR4R5、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R4和 R5—起形成一个 4?8元杂环基， 其中 4?8元杂环内含有一个 或多个 N、 0、 S原子， 并且 4?8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 烷基、 氰基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基、 羰基、 羟烷基、 -S02R7、 -NR4R5、 -C(0)NR4R5、 -C(0)R7、 =0、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R6选自卤素、 氰基、 羟基、 烷基或烷氧基， 其中烷基或垸氧基是未取代的或 者进一步被一个或多个卤素取代； R7为烷基； R8选自烷基或环烷基。 2. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中该化合物选自 : C6T00/800ZN3/X3d ?88丽 600Z OAV 3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述的盐为所述 化合物与选自以下的酸形成的盐： 苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、 甲磺酸、硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸， 优选所述的盐是盐酸盐。 4.通式 (IA)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求 1所述的通式 (I)化合物 的中间体： 其中： Ar是苯基， 该苯基是未取代的或者进一步被 1?5个 R6所取代； R1选自氢原子、 垸基、 三氟甲基、 环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 环烷 基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自 ?素、 氰基、 芳基、 羟基或氨基 的取代基所取代， 优选 R1是三氟甲基； R3选自氢原子或烷基； R6选自卤素、 氰基、 羟基、 烷基或垸氧基， 其中烷基或烷氧基是未取代的或 者进一步被一个或多个卤素取代； X为卤素。 5. 通式 (IB)化合物， 所述化合物为合成如权利要求 1 所述的通式 (I)化合物的中 间体： 其中： R1选自氢原子、 垸基、 三氟甲基、 环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 环烷 基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 芳基、 羟基或氨基 的取代基所取代， 优选 R1是三氟甲基； R2选自羟基、氨基、垸基、垸氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或 -NR4R5， 其中烷基、烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个 选自卤素、 氨基、 氰基、羟基、 烷基、 环烷基、烷氧基、 芳基、 杂芳基、 -NR4R5、 -OC(0)OR8、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R3选自氢原子或烷基； R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、环烷基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 烷基、 氰基、 芳基、 环烷基、 杂环垸基、 杂芳基、 羟烷基、 -S02R7、 -N 4 5, 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R4和 R5—起形成一个 4?8元杂环基，其中 4?8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4?8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、羟 基、氨基、垸氧基、烷基、氰基、芳基、杂环垸基、杂芳基、羰基、羟烷基、 -S02R7、 -NR4R5、 -C(0)NR4R -C(0) 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R7为烷基； R8选自烷基或环烷基。 6. 根据权利要求 4所述的通式 (IA)化合物的制备方法， 该方法包括： 在冰浴下向原料吡嗪 2-甲胺中滴加酸酐，然后在室温下反应，生成酰胺产物; 将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后， 加入五氧化二磷， 加热回流缩 合生成咪唑并 [1, 5-a]吡嗪环； 将咪唑并 [1, 5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中， 于钯 /碳催化下， 氢气还原生成 R1 , R3取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪产物； 将 R1, R3取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪产物溶解在二氯甲垸溶剂中， 并在缩 合剂双 (2-氧代 -3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生缩合反应； 得到的缩合产物在室温下在无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成通 式 (IA)化合物。 7. 根据权利要求 5所述的通式 (IB)化合物的制备方法， 该方法包括 : 将 R1取代的咪唑并 [1, 5-a]吡嗪在室温下， 于乙醇溶剂中氢化还原， 然后与二 碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应， 对氨基进行保护， 得到氨基保护的 R1取代的 四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪； 得到的氨基保护的 R1取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪在乙醇溶剂中，室温下与 卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物； 得到的卤代产物在甲醇溶剂中， 于油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化 碳气氛下反应， 得到酯基取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪; 得到的酯基取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪在碱性条件下水解成酸; 得到的羧酸化合物在干冰 -丙酮浴下， 与卤代烷基反应， 得到垸基取代的酸; 烷基取代的酸可进一歩酯化， 得到酮取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪; 或者， 烷基取代的酸在二氯甲烷溶剂中 : 在縮合试剂双 (2-氧代 -3-噁唑烷基) 次磷酰氯作用下与 Ν-甲氧基甲胺反应； 经缩合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应， 得到酮取代的四 氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪； 将酮取代的四氢咪唑并 [1, 5-a]吡嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基， 得到通式 (IB)化合物。 8. 根据权利要求 1或 2所述的通式 (I)化合物的制备方法， 该方法包括- 根据权利要求 4所述的通式 (IA)在甲醇溶剂中， 于油浴下在八羰基二钴的作用下及氯乙酸酯在一氧化碳气氛下反应，然后在室温，碱性条件下水解再酸化成 羧酸； 得到的羧酸在缩合试剂作用下与胺， 或与醇在室温下发生缩合反应， 或者与 1-卤代碳酸酯反应， 然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式 (I)化合物。 9. 根据权利要求 1或 2所述的通式 (I)化合物的制备方法， 该方法包括 : 根据权利要求 5 所述的通式 (IB)化合物与羧酸在縮合试剂双 (2-氧代 -3-噁唑 烷基)次膦酰氯的条件下 _进行缩合， 得到的产物进一步在酸性条件下脱掉氨基保 护基得到通式 (I)化合物。 10.根据权利要求 8或 9所述的制备方法，其中还包括通式 (I)化合物与酸反应生 成酸加成盐， 所述的酸选自苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、 甲磺酸、硫酸、磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸， 优选所述的酸是盐酸。 11. 一种药用组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1?3任何一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐， 及药学上可以接受的载体或赋形剂。 12. 根据权利要求 1?3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治 疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。 13. 一种抑制二肽基肽酶 IV催化活性的方法， 其特征在于将所述的二肽基肽酶 IV与权利要求 1?3任何一项所述的化合物或盐接触。 14. 根据权利要求 11所述的药物组合物在制备治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥 胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。 【当前权利人】江苏恒瑞医药股份有限公司; 上海恒瑞医药有限公司 【当前专利权人地址】江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号; 上海市闵行区文井路279号 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】9131000073336184XW 【被引证次数】TRUE 【家族被引证次数】TRUE
