【摘要】 本发明是一种(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，其采用重氮化，溴代，酯化，格氏化，还原，羟基保护，开环，氧化等步骤，其中，通过调整酯化反应过程中反应时间、开环步骤中降低反应温度，以及格式化步骤合成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯中以吡啶为溶剂，可以使在总收率相当的情况下，步骤3)反应在温度-25℃～-5℃下即可进行，大大降低了设备投资和能耗。 【专利类型】发明授权 【申请人】河北工业大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】300130 天津市红桥区丁字沽光荣道8号 【申请人地区】中国 【申请人城市】天津市 【申请人区县】红桥区 【申请号】CN200810052251.9 【申请日】2008-02-02 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101220050B 【公开公告日】2010-06-09 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101220050B 【授权公告日】2010-06-09 【授权公告年份】2010.0 【IPC分类号】C07F7/18 【发明人】章文军; 赵昕; 王亚琴; 甘泉英; 冯军利 【主权项内容】一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法，其特征为包括以下步骤：1)在CH2Cl2溶液中，-20～10℃下加入相转移催化剂聚乙二醇400、溴素、硫酸和亚硝酸钠，搅拌下加入6-氨基青霉烷酸，1小时后升温至12℃，继续反应4小时后终止反应，经洗涤、干燥，减压蒸馏得到淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸；其中物料配比为：以摩尔比计溴素∶6-氨基青霉烷酸∶硫酸＝1.3～1.8∶1∶0.67～1；以体积比计溴素∶CH2Cl2＝0.03～0.06∶1；以质量比计聚乙二醇400∶6-氨基青霉烷酸∶亚硝酸钠＝0.02～0.08∶1∶0.3～0.5；2)在甲醇中，保持-10～10℃温度下加入上步得到的6，6-二溴青霉烷酸，然后搅拌下加入三氯化铝，升至室温反应12小时，经洗涤、干燥，烘干得到白色固体6，6-二溴青霉烷酸甲酯；其中，以质量比计甲醇∶三氯化铝∶6，6-二溴青霉烷酸＝3～5∶0.03～0.06∶1；3)氩气保护下在-30℃向吡啶溶液中加入上步制得的6，6-二溴青霉烷酸甲酯，再加入四甲基乙二胺和格利雅试剂MeMgI，-30～0℃下反应时间2小时后，滴加无水乙醛与无水乙醚，滴加完毕后升至室温搅拌12小时后终止反应，萃取后有机相经洗涤、干燥、蒸馏后得到(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；其中，以摩尔比计无水乙醛∶MeMgI∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝1～4∶1∶0.1～0.4；以质量比四甲基乙二胺∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝0.02～0.07∶1；以体积比计吡啶∶无水乙醛∶无水乙醚＝13～15∶1∶1～3；4)室温下在甲醇中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，加入锌粉和饱和醋酸铵溶液，反应4个小时，过滤、萃取，有机相再经洗涤、干燥蒸馏和脱色得到(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；其中，以质量比计甲醇∶(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶锌粉∶醋酸铵＝8～13∶1∶0.29～0.97∶0.29～2.9；5)室温下在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，以及叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12小时，经洗涤、干燥，常压蒸馏，得到桔红色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯；其中，以质量比计N，N-二甲基甲酰胺∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯＝3～7∶1；以摩尔比计咪唑∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶叔丁基二甲基氯硅烷＝2.2～8.8∶0.6～1∶1；6)在乙酸溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯在50～90℃温度下加入乙酸汞，反应1～7个小时，经减压蒸馏、过滤、洗涤、干燥和柱层析脱色，得到黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮，其中，以质量比计(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯∶乙酸∶乙酸汞＝0.29～0.59∶20～30∶1；7)将上步制得的(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮室温下溶解在丙酮里，加入含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液，再加入pH＝7的磷酸缓冲溶液搅拌下反应8～12小时，经萃取，洗涤，减压蒸馏和柱层析脱色，生成目标化合物；其中，以体积比计含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液∶丙酮∶磷酸缓冲溶液＝1～2∶1.5～3∶1；含高碘酸钠和高锰酸钾的溶液的浓度为8.16～11.1g高碘酸钠/100ml水溶液；以质量比计(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮∶高碘酸钠∶高锰酸钾＝3～6∶8～11∶0.07。 【当前权利人】河北工业大学 【当前专利权人地址】天津市红桥区丁字沽光荣道8号 【统一社会信用代码】121300004017050446 【引证次数】2.0 【他引次数】2.0 【家族引证次数】2.0 【家族被引证次数】9
