【摘要】 本发明涉及一种通式(I)所示新的吡咯并N杂环类衍生物或其盐、其制备方法 及其含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途， 其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。 【专利类型】发明申请 【申请人】上海恒瑞医药有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】200245中国上海市闵行区文井路279号 【申请人地区】中国 【申请人城市】上海市 【申请人区县】闵行区 【申请号】CN200880015008.8 【申请日】2008-05-14 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101675061A 【公开公告日】2010-03-17 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101675061B 【授权公告日】2012-07-04 【授权公告年份】2012.0 【IPC分类号】C07D519/00; C07D487/04; C07D471/04; A61K31/41; A61K31/437; A61P9/00; A61P35/00; A61P41/00 【发明人】邓炳初; 苏熠东; 李亚莉; 张蕾; 赵富强; 杨家亮; 周颖; 别平彦; 钱广桃; 巨明刚 【主权项内容】权利要 求 ：种由通式 (I)表示的化合物或其医药上可以接受的盐 : 其中- X选自碳原子或氮原子； Ri和 在各种情况分别独立地选自氢原子或垸基； 选自烷基、 三氟甲基、 芳基或芳垸基， 其中烷基、 芳基或芳垸基进一步被 一个或多个卤素所取代； R4选自烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -(CH2)n(OC¾CH2 R„， -[CH2CH(OH)]rCH2 R9R1Q或 -(CH^NRsRw, 其中烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1C) 的取代基所取代； 当 X为氮原子时， 不存在； 当 X为碳原子时， R5， R6, R7， R8分别独立地选自氢原子、 卤素、 羟烷基、 烷基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -OtCH.CH.OJ.Rn、 -NR9R10、 -(C¾)nC02R9、 -(CH2)nCONR9R10、 -COR9、 -NR9COR10 ^-NHCO2R10, 其 中芳基、 杂芳基、 环垸基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、 垸氧基或卤 素的取代基所取代； 和 R1Q分别独立地选自氢原子、烷基、环烷基、 芳基、杂环烷基或杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或 -NR9R1的取代基所取代； 同时 R9和 R1—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一歩被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代； •Ru选自氢原子或垸基； n是 2〜6； z是 1〜4；r是 1〜 6。 2. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中 是甲基。 ' 3. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中 和 R2是氢原子。 4. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物其药学上可接受的盐， 其中包 括下述通式 (IA)表示的化合 的盐： 其中： X选自碳原子或氮原子； 和 在每种情况下各自独立地选自氢原子或烷基； ¾选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳垸基， 其中烷基、 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代； 选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -(CI^UOCItCH^R^ -[C¾CH(OH)]rCH2NR9R1Q或 -(CH2)nNR9R1， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1Q 的取代基所取代； 当 X为氮原子时， R5不存在； 当 X为碳原子时， R5、 R6、 R7、 分别选自氢原子、 卤素、 羟烷基、 垸基、 环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -0[CH2CH20]rRn^ -NR9R10、 -(CH2)nC02R9、 -(C¾)nCONR9Rw、 -COR9、 -NR9COR10 ¾-NHCO2R10j 其 中芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基进一步被一个或多个垸基、 垸氧基或卤素所 取代； 和 R1Q分别选自氢原子、 浣基、环烷基、芳基、 杂环烷基、杂芳基、 其中 所述的烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代；同时 R9和 R1—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代； 选自氢原子或烷基； n是 2〜6； r是 1〜6。 · 5. 根据权利要求 1所述的化合物或其医药上可以接受的盐，其中包括下述通式 (IB) 表示的化合物或其医药上 的盐： 其中： X选自碳原子或氮原子； Ri和 在各种情况下分别独立地选自氢原子或烷基； ¾选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳烷基， 其中烷基、 芳基或芳烷基进一步被 一个或多个卤素所取代； ¾选自烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -(CHaMOCI^CH^R^ -[CH2CH(OH)]rC¾NR9R10或 -(C¾)nNR9R1， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基垸基、羟基烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1 的取代基所取代； 当 X为氮原子时， 不存在； 当 X为碳原子时， R5、 R6、 R7、 R8分别选自氢原子、 卤素、 羟垸基、 垸基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、 -OR9、 -0[CH2CH20]rRu, -NR9R10、 -(CH2)nC02R9、 -(CH2)nCONR9R10、 -C0R9、 -NR9COR10或 -NHCO2R10， 其 中芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、 垸氧基或卤 素的取代基所取代； 和 0分别选自氢原子、烷基、 环烷基、芳基、 杂环垸基、 杂芳基、 其中 所述的烷基、 环垸基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟垸基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1的取代基所取代； 同时 R9和 R1—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个烷基、 卤素、 芳基、 杂 芳基、 卤代烷基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q所取代； Ru选自氢原子或焼基； n是 2〜6； r是 1〜6。 6. 根据权利要求 1或 2所述的吡咯并 N杂环衍生物或其药学上可接受的盐， 其 中包括： . D/ : O¾I>dAV D/ : O¾I>dAV 7. 一种药物组合物， 其包括药物有效剂量的如权利要求 1〜6中任何一项所述的 吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体。 8. 根据权利要求 1所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐， 其中 所述的药学上可接受的盐为化合物与选自以下的酸形成的盐： 苹果酸、 乳酸、 马 来酸、 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸。 9. 一种如下列通式 (IC)或者 (ID)所示的化合物， 其作为通式 (I)化合物合成的中 间体： (IC) (ID) 其中： R2选自氢原子或垸基； R3选自烷基、 三氟甲基、 芳基、 芳焼基， 其中垸基、 芳基或芳垸基进一步被 一个或多个卤素所取代； R4选自垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R1或 -(CH2)n R9R1， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳 基、 杂芳基、 杂环芳基进一步被一个或多个选自芳基、 羟基、 氨基、 酰胺基、 氨 基羰基、垸氧基、芳氧基、氨基烷基、羟基烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或 -NR9R1 的取代基所取代； 和 Rio分别选自氢原子、烷基、环烷基、 芳基、 杂环烷基、杂芳基、 其中 所述的垸基、 环烧基、 芳基、 杂环烷基、 杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、 芳基、 卤代芳基、 羟基、 氨基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟院基、 杂环院基、 羧 酸、 酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代； 同时 R9和 R1Q—起形成 4〜8元杂环基， 其中 5〜8元杂环内含有一个到多个 N、 0、 S杂原子，并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR9R1Q的取代基所取代； Ru选自氢原子或垸基； R12选自氢原子或醛基； n是 2~6； z是 1〜4； r是 1〜6。 10.根据权利要求 9所述的中间体 (IC)的制备方法， 所述方法包括- 将原料吡咯甲基羧酸二酯 IC-1在室温条件下，在四氢呋喃溶液中，在醋酸存在 下与硝酸铈胺反应得到吡咯甲酸羧酸二酯 IC-2; 化合物吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在无水四氢呋喃中与 (乙酯基亚甲基)三苯基正 膦发生 Wittig反应得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3; IC-2 IC-3 钯 /碳催化下， 吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯 IC-3在无水乙醇中， 经氢气室温 还原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4; 吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯 IC-4在氢氧化锂水溶液水解得到吡咯羧基乙基二 羧酸酯 IC-5; IC-4 吡咯羧基乙基二羧酸酯 IC-5在无水四氢呋喃中， -20〜- 5°C下， 经硼烷的四氢 呋喃溶液还原成得吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6; IC-5 IC-6 进一步， 吡咯羟丙基二羧酸酯 IC-6在无水二氯甲烷中， -20〜- 5°C， 三乙胺存 在下， 甲磺酰化得到吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7; IC-6 IC-7 接下来， 吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯 IC-7与不同的胺反应得到吡咯酰胺二羧 酸酯 IC-8; IC-9 IC 11. 根据权利要求 9所述的中间体 (ID)的制备方法， 所述方法包括： 氩气氛下， 吡咯甲醛羧酸二酯 IC-2在室温条件下， 在无水四氢呋喃中与格氏 试剂溴化环丙基缓反应得到吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1； 吡咯环丙基羟基羧酸二酯 ID-1室温下， 在甲醇溶剂中与氢溴酸反应得到溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2; 钯 /碳催化下， 溴化丁烯基吡咯二酯 ID-2在无水乙醇中， 经氢气室温还原得到 溴化丁基吡咯二酯 ID-3 ; 溴化丁基吡咯二酯 ID-3在二氯甲烷中， 加热回流与不同的胺反应得到吡咯酰 胺二羧酸二酯 ID-4; 吡咯酰胺二羧酸二酯 ID-4在无水甲苯中 : 与三甲基铝加热回流得到吡咯并八 元 N杂环醛 ID; 12.根据权利要求 1〜6所述的吡咯并 N杂环类衍生物的制备方法， 包括在三乙胺 或哌啶存在下， 将醛和 H引哚酮反应， 反应液加热 2〜12小时， 其中所述醒为下列 通式所示的化合物， (IC) 吲哚酮为下列通式所述的化合物 13.一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 1〜6中任何一项所述的吡咯并 N杂环类衍生物或其药学上可接受的盐接触。 14. 根据权利要求 13所述的方¾, 其中所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、 非受 体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。 15. 一种根据权利要求 1所述的化合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药 物中的用途。 16. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与 VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR或 Flt3相关的 疾病。 17. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白激酶有关的疾病选自白血病， 糖尿病， 自免疫病， 过度增生病， 牛皮癣， 骨关节炎， 类风湿性关节炎， 血管生 成， 心血管病， Von-Heppel-Lindau氏病， 炎症或纤维变性病。 18. 根据权利要求 15所述的用途， 其中所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症， 选自 鳞状细胞癌， 肾细胞癌， Kaposi 肉瘤， 非小细胞肺癌， 小细胞肺癌， 淋巴癌， 甲 状腺癌， 乳腺癌， 头颈癌， 子宫癌， 食道癌， 黑素癌， 膀胱癌， 生殖泌尿癌， 胃. 肠癌， 神经胶质癌， 结肠直肠癌或卵巢癌。 19.一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 7 所述的组合物接触。 【当前权利人】上海恒瑞医药有限公司; 江苏豪森药业集团有限公司; 上海医药工业研究院 【当前专利权人地址】上海市闵行区文井路279号; 江苏省连云港市经济技术开发区; 上海市静安区北京西路1320号 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】9131000073336184XW 【家族引证次数】23.0 【家族被引证次数】60
