【摘要】 (R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂沙美特罗 的新方法。本发明以水杨醛为起始原料，经傅克酰基化、硼氢化钠选择性还原和缩丙酮保护 合成得到前手性性酮，然后以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，甲酸及衍生物为氢源，通过 不对称氢转移的方法合成手性醇中间体。手性醇中间体形成环氧化物并与仲胺反应开环，脱 去缩丙酮和苄基保护基，得到最终产物(R)-沙美特罗。 本发明用催化不对称氢转移的方法合成(R)-沙美特罗，取得了较高的产率和很好的对映 选择性。克服了用手性拆分及手性助剂合成时的产物浪费、合成成本高等缺点，符合绿色化 学和原子经济性。本发明反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，有利于工业生 产。 【专利类型】发明申请 【申请人】中山大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】510275广东省广州市新港西路135号 【申请人地区】中国 【申请人城市】广州市 【申请人区县】海珠区 【申请号】CN200810198899.7 【申请日】2008-09-28 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101684074A 【公开公告日】2010-03-31 【公开公告年份】2010 【IPC分类号】C07C217/10; C07C213/00; B01J31/22 【发明人】黎星术; 刘军涛; 周玓; 黄玲 【主权项内容】1.(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法研究，其特征在于： 第一步：5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备 以2-羟基苯甲醛(1)为原料，按2-羟基苯甲醛∶2-溴代乙酰溴∶三氯化铝＝1∶1.2∶4 投料；溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷，优选二氯甲烷；反应温度为20-60℃，优选 45℃；反应时间为6-48小时，优选15小时； 第二步：2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮(3)的制备 将第一步制备得到的化合物2的酮羰基保持不变，而将醛羰基选择性还原得到2-溴-1-4- 羟基-3-羟甲基苯乙酮3；还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或氢气，优选硼氢 化钠；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸，优选醋酸；反应时间0.1-2小时，优选0.5小时； 第三步：2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙酮(5)的制备 将上一步制得的化合物与2，2-二甲氧基丙烷按1∶1.5投料，反应温度0-60℃，优选25℃； 催化剂为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选对甲基苯磺酸；将苄羟基和酚羟基 保护，得到α-溴代酮5； 第四步：(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)的制备 氩气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮6为原料，在水-二氯甲烷 两相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体7；反应在水相中进 行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、 Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃， 优选室温，反应时间2-12小时，优选4小时；α-溴代酮6与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、 甲酸钠的摩尔比为1∶0.01∶5； 第五步：(R)-2，2-二甲基-6-环氧乙烷-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环(7)的制备 将上一步得到的手性溴代醇，在碱性体系中关环形成环氧化物，反应过程中的构型不受 影响，得到手性环氧化物；反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，优选四氢呋喃； 反应温度为0-60℃，优选60℃；反应时间为1-4小时，优选2小时；碱为氢氧化钠、氢化钠、 甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾，优选碳酸钾； 第六步：(R)-2-(苯基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧六环) 乙醇(9)的制备 将上一步得到手性环氧化物与N-苄基-6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺(8)反应开环， 得到邻氨基手性苯乙醇衍生物；反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，优选四氢呋 喃；反应温度20-60℃，优选60℃；反应时间24-48小时，优选48小时； 第七步：(R)-4-(2-(苯基(6-(4-苯基正丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚 (10)的制备 将中间体9在酸性条件下脱去缩酮保护基，得到苄基保护的沙美特罗中间体10；酸为对 甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选盐酸；反应溶剂为水，甲醇，乙醇，四氢呋喃， 优选甲醇；反应温度20-60℃，优选25℃；反应时间1-4小时，优选2小时； 第八步：(R)-沙美特罗(11)的制备 将中间体10在钯炭催化下氢化脱去N原子上的苄基保护基，得到(R)-沙美特罗11； 其中催化剂Pd/C用量为1-10％底物量，优选10％；反应溶剂为甲醇、乙醇，优选乙醇；反应 温度0-50℃，优选30℃；反应时间12-24h，优选24h。 （，） 【当前权利人】中山大学 【当前专利权人地址】广东省广州市新港西路135号 【统一社会信用代码】121000004558631445 【被引证次数】11 【被他引次数】11.0 【家族被引证次数】11
