【摘要】 本发明涉及头孢类抗生素头孢匹胺的中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，通过羧基保护的D-对羟基苯甘氨酸与4-羟基-6-甲基烟酸的酸酐或者酰氯反应生成酰化产物，酰化产物水解脱掉保护基即可得到目的产物D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸。操作简便易行，适于大规模生产。 【专利类型】发明授权 【申请人】齐鲁安替制药有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】250105 山东省济南市历城区董家镇849号 【申请人地区】中国 【申请人城市】济南市 【申请人区县】历城区 【申请号】CN200810016690.4 【申请日】2008-06-12 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101293868B 【公开公告日】2010-11-10 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101293868B 【授权公告日】2010-11-10 【授权公告年份】2010.0 【IPC分类号】C07D213/82 【发明人】赵振华; 董付敏; 王勇进 【主权项内容】一种具有式I结构的D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，步骤如下：(1)D-对羟基苯甘氨酸乙酯的合成(III-b)向600ml乙醇中加入D-对羟基苯甘氨酸150g，快速搅拌下加入浓硫酸100ml，保温40℃-50℃反应3小时，将反应液缓慢的转入到1200ml冰水中，保温0℃到5℃，用氨水调pH至中性，过滤出白色晶体，用300ml纯化水洗涤，得到D-对羟基苯甘氨酸乙酯175g；(2)D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸乙酯的合成(II-b)将122.5g 4-羟基-6-甲基烟酸投入到600ml二氯甲烷中，滴加三乙胺97ml，降温-35℃，滴加二氯亚砜114g，保温-25℃到-20℃反应1小时，加入D-对羟基苯甘氨酸乙酯172g，保温-25℃到-20℃反应2小时，升温0℃继续反应2小时；加入纯化水400ml快速搅拌3小时，过滤出固体，用200ml纯化水洗涤，真空干燥，得到D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸乙酯236g；(3)D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯乙酸(I)的合成将D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸乙酯(II-b)155g投入到450ml纯化水与150mlN，N-二甲基乙酰胺中降温0℃，用10％氢氧化钠调节pH在12.5～12.8，搅拌反应2小时，用17％盐酸调pH＝7.0，活性炭脱色，用300ml纯化水洗涤活性炭；合并滤液，用17％盐酸调节pH＝2.5，过滤出白色固体，真空干燥，得D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)131g。 FSB00000200076700011.tif 【当前权利人】齐鲁安替制药有限公司 【当前专利权人地址】山东省济南市历城区董家镇849号 【专利权人类型】港、澳、台 【统一社会信用代码】91370100614074047M 【引证次数】1.0 【被引证次数】4 【他引次数】1.0 【被他引次数】4.0 【家族引证次数】1.0 【家族被引证次数】4
