【摘要】 本发明涉及通式I的脲类化合物，药学上可接受的盐和溶剂 化物，其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，及其用作p38 蛋白激酶抑制剂；式I中各取代基团的定义如说明书所述。 【专利类型】发明申请 【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 【申请人类型】科研单位 【申请人地址】100850中国北京市海淀区太平路27号 【申请人地区】中国 【申请人城市】北京市 【申请人区县】海淀区 【申请号】CN200880008996.3 【申请日】2008-04-14 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101636397A 【公开公告日】2010-01-27 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101636397B 【授权公告日】2012-06-13 【授权公告年份】2012.0 【IPC分类号】C07D405/12; C07D405/14; C07D413/12; C07D413/14; C07D231/40; C07D233/88; C07D261/14; C07D263/48; C07D311/04; A61K31/415; A61K31/4164; A61K31/42; A61P37/00; A61P19/02; A61P31/00; A61P9/10; A61P11/00; A61P19/08; A61P13/12; A61P3/10; A61P35/00; A61P29/00 【发明人】李松; 周新明; 钟武; 郑志兵; 肖军海; 王莉莉; 刘洪英; 谢云德 【主权项内容】1. 通式 I化合物， 其可药用盐或溶剂化物， I 其中： 入^为^- 。芳香碳环或 C3- 。饱和或不饱和的非芳香碳环； C -C。芳香杂环， 包括一到多个选自 0, N, S的杂原子； 或者 C5-C8 的单杂环或者 C8- 的双杂环， 包括一到多个选自 0, N, S的杂原 子； 所述 A 独立并选择性地被一到多个 112所取代； Ar2为苯并五元或六元杂环。 当为五元杂环时， 环上包括 1-3 个选自 0, N， S的杂原子； 当为六元杂环时， 环上有一个选自 0， S 的杂原子或 2-4个选自 0, N， S的杂原子； 所述 Ar2可选择性被 1-4 个选自下面的取代基取代： C!-C^直链或支链烷基， C2-Cfi直链或支 链烯基， d- 直链或支链烷氧基， C2-C6直链或支链烯氧基， 三氟 曱基， 三氟甲氧基， 乙酰基， 芳酰基， 鹵素， 甲氧叛基， 乙氧羰 基， 苯磺酰基， 羟基， 氨基， 单或双 d- C4烷基取代的氨基， 单或 双(^-(：4烷基取代的氨基磺酰基， 腈基， 硝基， 氨基磺酰基； L独立的为 ( 1 )键; ( 2 ) d-Ci。饱和或不饱和的， 直链或支链碳链； 其中的一到多 个亚甲基独立并选择性被 0, NH， S ( 0 ) a或者 0-2个羰基所替代； 并且所述联接基团可选择性被一到多个卤原子取代；m为 0， 1或 2; P为咪唑基， 噁唑基， 异喁唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 吡咯基， 苯并咪唑基， 呋喃基， 噻吩基， 吡喃基， 萘啶基， 哌嗪基， 吡唑 基， 噻 基， 嘌呤基， 吡唑并 [3， 4-b]嘧啶基， 吡咯并 [2 , 3 - b〗 吡啶基，吡咯并 [3， 4-b]吡啶基， 1， 3-氧氮杂并 [4 , 5-b]吡啶基， 1 , 2， 3-三氮唑基， 1 , 2， 4-三氮唑基， 四氮唑基， 四氢吡喃基， 四氢呋喃基， 二氢萘基， 四氢萘基， 二氢奎啉基， 四氢喹啉基， 二氢异喹啉基， 四氢异喹啉基， 1 , 3-二氧环戊酮基， 1 , 3-二氧 环己酮基， 1， 4-二氧六环基， 吗啉基， 硫代吗啉基， 亚砜代吗啉 基， 砜代吗啉基， 哌啶基， 哌啶酮基， 哌啶醇基， 四氢嘧啶酮基， 环己酮基， 环己醇基， 硫杂己环基， 五亚甲基亚砜基， 五亚甲基 砜基， 四氢噻吩基， 四亚甲基亚砜基， 四亚甲基砜基； 所述基团 可任选被 1-3个选自下面的取代基取代： d- C6直链或支链烷基， C2-C6直链或支链烯基， d- 直链或支链烷氧基， C2-C6直链或支链 烯氧基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 乙酰基， 芳酰基， 卤素， 苯磺 酰基， 羟基， 氨基， 单或双 d- C4¾基取代的氨基， 单或双 (；广 烷 基取代的氨基酰基， d- 烷氧羰基， d-C5酰氧基， 单或双 C广 (：4烷 基取代的氨基磺酰基， 腈基， 硝基， 氨基磺酰基； R1独立的为 ( 6 ) d- 。直链或支链烷基， 所述烷基可部分或全部被卤 代，并且可选择性被 1-3个苯基，萘基或以下的杂环取代：喹啉基， 异喹啉基， 吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 哌嗪基， 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 呋喃基， 噻吩基， 异喁唑基， 异噻唑基； 上述苯基， 萘 基或杂环可被 0-5个下述基团取代： 卤素， (；广 直链或支链烷基， 0；3-( 8环烷基， C5-C^、烯基， 羟基， 腈基， C6直链或支链垸氧基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 氨基羰基， 双 (广 烷基取代的氨基羰基； ( 7 ) Cr^。环烷基或环烯基， 所述基团可部分或全部被卤代， 或选择性被 1-3个(^-(^烷基或 d-Cs烷氧基取代； 上述的环烷 基或环烯基的卜 3个亚甲基可选择性被 0, NH, S, SO, S02， 藏基， 羟甲基替代；上迷环烷基或环烯基可独立的选择性被 0-5个以下基 团取代： 卤素， d-Ce直链或支链烷基， (广 直链或支链垸氧基； ( 8 ) ( -C, 。直链或支链烯基， 所述垸基可部分或全部被卤 代， 并且可选择性被 1- 3个(^-(^直链或支链烷基， 苯基， 萘基或以 下的杂环取代： 喹啉基， 异喹啉基， 吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 哌嗪基， 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 呋喃基， 噻吩基， 异喁唑基， 异噻唑基；上述苯基，萘基或杂环可被 0-5个下述基团取代： 卤素， C Ce直链或支链烷基， C3- 。环烷基， C广 (^环烯基， 羟基， 腈基， d-C6直链或支链烷氧基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 氨基羰基， 双 d-O^基取代的氨基羰基； ( 9 ) 卤素， 硝基， 羧基， 羟基， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲 氧基； ( 10 ) NH2-, R3NH~, R32N -， R3NCO-R3CONH-, R3C00-， R30C0 -， R3S (0) m, R3S (0) mNH, R3NHS (0) - ； R2独立的为 ( 5 ) 芳环， 芳杂环基或稠合芳环， 包括苯基， 萘基， 喹啉 基， 异喹啉基， 吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 咪唑基， 喁唑基， 异 喁唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 吡咯基， 呋喃基， 噻哈基， 吡喃基， 萘啶基， 哌嗪基， 吡唑基， 噻唑基， 嘌呤基， 吲哚基， 苯并咪唑 基， 苯并呋喃基， 苯并吡唑基， 苯并噻吩基， 苯并喁唑基， 苯并 异喁峻基， 苯并噻唑基， 苯并异噻唑基， 吡唑并 [3, 4-b]嘧啶基， 吡咯并 [2， 3-b]吡啶基， 吡咯并 [3, 4-b]吡啶基， 1， 3-氧氮杂并 [4， 5 - b]吡啶基， 1 , 2， 3-三氮唑基， 1， 2 , 4-三氮唑基， 四氮 唑基， 四氢吡喃基， 四氢呋喃基， 二氢萘基， 四氢萘基， 二氢喹 啉基， 四氢喹啉基， 二氢异喹啉基， 四氢异喹啉基， 苯并环丁基，茚基， 茚烯基。 上述芳环， 芳杂环或稠合芳环基可独立的被 0-5 个 R4基团取代； ( 6 ) C Ci。环烷基或环烯基， 所述基团可部分或全部被卤 代， 或选择性被 1- 3个(^- C6烷基或 (^- 6烷 基取代； ( 7 ) d- 。直链或支链烷基， 所述烷基可部分或全部被卤 代； ( 8 ) NH -, R3NH-， R32N-， R3NCO-R3CONH-, R3C00- , R30C0 -， R3S (0) m, R3S (0) BNH, R3NHS (0) - ； R3独立的为 氢原子， d- C6直链或支链烷基， d- c6直链或支链烯基， 苯基, 萘基， 单或双 -0；4烷基氨基 d-Cs烷基； m为 0， 1或 2; R4独立的为 c) 卤素， 硝基， 羧基， d-C6直链或支链烷基， d-C6直链或 支链烯基， CH^。环烷基， 05-(：8环烯基， 羟基， 腈基， Cf~C6直链或 支链垸氧基， 三氟甲基， 三氟甲氧基； NH2-, R3NH-， R32N -， R3NC0 - R3C0NH -， R3C00 -， R30C0-, R3S (0) a, R3S (0) mNH, R3NHS (0) m -。 2. 权利要求 1的化合物， 其中： ！^为苯基， 吡唑基， 咪唑基， 喁唑基， 异喁唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 吡咯基， 苯并咪唾基， 呋喃基， 噻吩基， 吡喃基， 萘 基， 噻唑基， 嘌呤基， 喹啉基， 嘧啶基。 3. 权利要求 2的化合物， 其中： Ar2为苯并吡喃基， 苯并二氢吡喃基， 苯并吡喃酮基， 苯并哒 嗪基， 苯并嘧啶基， 苯并吡嗪基， 苯并哌啶基， 苯并噻唑基， 苯 并噁唑基， 苯并异喁唑基， 苯并吡唑基， 苯并异噻唑基， 苯并三氮唑基， 1， 3 苯并间二氧杂环基。 4. 权利要求 3的化合物， 其中： L独立的为 ( 2 ) d- C4饱和或不饱和的， 直链或支链碳链； 其中的一到多 个亚甲基独立的被 0， NH, S ( 0 ) ra或者 0-2个羰基所替代； 并且所 述联接基团可被一到多个卤原子取代； m为 0， 1或 2。 5. 权利要求 1-4任一项的化合物， 其选自： 1 - [3-叔丁基 -1- (4 -甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- [8- (3， 4 -二 氢- 5-甲氧基 -2 色烯基)〗脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-氯苯基) -1 5-吡唑基] -3- [8 (5-甲氧基 - 2 色烯基)]脲 1- [3-叔丁基 - 1- (4 -甲基苯基) - 1H- 5 -吡唑基] -3- [8- (5-甲氧 基 -2^色烯基)〗脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- {5- {8- [2- (4_吗啡啉基)乙酰氨基] - 2 色烯基 脲 1 - [3-叔丁基 -1 -苯基 -1^·5-吡唑基] -3- [8- (3 , 4-二氢 -5-甲 氧基 -2 色烯基)]脲 1 - [3-叔丁基 -1- (4 甲基苯基) -1H- 5-吡唑基] -3- {8- {3， 4 -二 氢- 5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 } }脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1Η-5-吡唑基〗 -3- [8- (5-硝基 - 2^ "色烯基)]脲 1 - [3-叔丁基 -1-苯基 -1^5-吡唑基 ] -3- {8- {3 , 4-二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 } }脲 1- [3-叔丁基 -1- (4 -氟苯基) -li?~5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二氢一 5_[2-(4—吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-氯苯基) -1^·5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^·色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-溴苯基) -1^5 -吡唑基] -3- {8- {3， 4 -二氢 -5-〖2 - (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲氧基苯基) - 1^·5-吡唑基] -3- {8- {3, 4 - 二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^·色烯基 }}脲 1-[3-叔丁基 - 1-(4-氨基磺酰基苯基)-1 5-吡唑 基] -3-{8-{3， 4-二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^·色烯基 }} 脲 1 - [3-叔丁基 - 1- (4-硝基苯基) -1^"5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氢 -5 -〖2- (4-吗啡啉基)乙氧基] 色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 - 1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基〗 -3- {8-[3, 4 -二 氢一 5- (4-吗啡啉基酰基甲氧基) -2^·色烯基] }脲 1 -(3-叔丁基 -5-异喁唑基) -3- {8- {3， 4-二氢 -5- [2- (4-吗啡 啉基)乙氧基] -2^~色烯基 }}脲 1- (5 -叔丁基- 3-异噁唑基) -3- {8- {3 , 4 -二氢 -5 - [2- (4-吗啡 啉基)乙氧基] -2^"色烯基 脲 1 - [1 -叔丁基- 3- (4-甲基苯基) -1^·4-吡唑基〗 -3- {8- {3, 4 -二 氢一 5— [2一(4一吗啡啉基)乙氧基〗 -2^色烯基 }}脲 1- [4-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -l?"2 -咪唑基] -3- {8- {3， 4-二 氢一 5一〖2一(4一吗啡啉基)乙氧基] -2 色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氢 -5- [2- (4-吡啶基)氧基乙氧基〗 -2^·色烯基 脲 ' 1- [3 -叔丁基- 1-(4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] - 3-{8-{3, 4-二 氢一 5— {2一[4— (顺式一2, 6-二甲基) 吗啡啉基〗乙氧基 } -2^"色烯 基 "脲1- [3-叔丁基- 1- (4-甲基苯基) - 1H-5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氢 -5-U-(l-咪唑基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基〗 -3- {8- {3, 4 -二 氢 -5 - [2-(1-1， 2, 4 -三氮唑基)乙氧基] - 2 色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-氯苯基) -1^5-吡唑基] -3- {8- {3， 4-二氢 -5- {2- [4- (顺式 -2， 6-二甲基)吗啡啉基]乙氧基 } -2^色烯基 }} 脲 1- [3-叔丁基 -1- (3, 4-二甲基苯基) -1^5-吡唑基] -3- {8- {3, 4 -二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (3， 4-二氯苯基) - 1^5-吡唑基] -3 - {8- {3， 4 -二氢 -5-〖2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1- [3 -叔丁基- 1- (3-甲基苯基) -1^5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] - 2 色烯基 }}脲 1 - [ (3-叔丁基 -1-萘基) -1 5-吡唑基] -3- {8- {3， 4-二氢 -5-[2-(4-吗啡啉基)乙氧基] -2^"色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1-(4-甲基苯基) -1H-5 -吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氢- 5- [2- (1-吡唑基)乙氧基] -2^·色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二 氳- 5- [2- (1-哌啶 -4-酮基)乙氧基] - 2 色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- {8- {3， 4 -二 氢 -5-[2- (4-吗啡啉基)乙酰氨基] -2¥"色烯基 }}脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-三氟甲基苯基) -1^-5-吡唑基] -3- {8- {3, 4-二氢 -5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基〗 -2^色烯基 }}脲 1-[3-叔丁基 -1-(4-乙基苯基) -1^5-吡唑基 ]-3- {8-{3， 4 -二 氢- 5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^·色烯基 }}脲 - 1- [ 3-叔丁基 -1- (4-叔丁基苯基) -1 ^"5-吡唑基] -3- {8- {3 , 4- 二氢- 5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲1- [3 -叔丁基" 4- (4-三氟甲基苯基) -1^-5 -吡唑基] -3- {8- {3 , 4-二氢- 5- [2- (1-咪唑基)乙氧基] - 2^色烯基 } }脲 1- [3- 叔 丁 基 -1- (4- 甲 基 苯 基 )- 1H-5 - 吡 唑 基] 3 - {8- {5 - [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] 色烯基 H脲 1 - [3-叔丁基 -1- (4 -甲基苯基) - 1H-5 -吡唑基] -3- {8- {3, 4 -二 氢- 5- [2- (4-吡啶基)乙氧基] 色烯基 } }脲 1- [3 -叔丁基- 1- (4 腈基苯基) -1^-'5-吡唑基] -3- {8- {3 , 4-二 氢- 5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] - 2 色烯基 } }脲 1- [3-叔丁基 -1- (3 -氯- 4-氟苯基) -1 5 -吡唑基] -3- {8- {3， 4-二氢- 5- [2 -(4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 } }脲 1- [3-叔丁基- 1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] -3- {8- {5- [ (4 - 甲氧基苯基)甲氧基] - 色烯基 } }脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-甲基苯基) -1H-5-吡唑基] - 3- {8- [5- (4- 吗啡啉基酰基甲氧基) -2 ^色烯基] }脲 1- [3-叔丁基 - 1- (4-氟苯基) - li¥~5-吡唑基 ] -3- {8- {5- [2- (4- 吗啡啉基)乙氧基] - 2^色烯基 } }脲 1- [3 -叔丁基- 1-(4-氯苯基) -1^5 -吡唑基] - 3- {8- {5- [2- (4- 吗啡啉基)乙氧基〗 -2^色烯基 脲 1- [3-叔丁基 -1- (4-溴苯基) -1^5-吡唑基] -3- {8- {5- [2- (4- 吗啡啉基)乙氧基] -2^·色烯基 } }脲 1 -( 3-叔丁基 1-苯基 -1^5-吡唑基) -3- {8- {5- [2- (4-吗啡 啉基)乙氧基] -2 色烯基 } }脲 1- [3- 叔 丁 基 - 1- (4- 甲 氧 基 苯 基 )-1 5- 吡 唑 基] -3- {8- {5- [2 -(4-吗啡啉基)乙氧基] 2^色烯基 } }脲 1- [3-叔'丁 基 -1- (4-三 氟 甲 基 苯基 -1 & ·5- 吡 唑 ] -3- {8- { [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2 ?"色烯基 } }脲 1 - [3- 叔 丁 基 -1- (4- 硝 基 苯 基 )-1^5- 吡 唑基] -3- {8- {5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] - 2 色烯基} }脲 1-[3- 叔 丁 基 - 1- (4- 腈 基 苯 基 )- 1 5- 吡 唑 基] -3- {8- {5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] - 2^色烯基 }}脲 1-C3- 叔 丁 基 - 1-(4- 甲 基 苯 基 )-1Η-5- 吡 唑 基] -3- {8- {5- [2- (1-1， 2, 4 -三氮唑基)乙氧基 ]- 色烯基 }}脲 1-[3- 叔 丁 基 -1-(4- 乙 基 苯 基 )-1^~5- 吡 唑 基 ]-3- {8- {5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1-[3- 叔 丁 基 -1- (4- 叔 丁 基 苯 基 )-1^5- 吡 唑 基] 3- {8- {5- [2 -(4-吗啡啉基)乙氧基] -2 色烯基 }}脲 1-[3- 叔 丁 基 -1- (3- 氯 -4- 氟 苯 基 )- 1^~5- 吡 唑 基] -3- {8- {5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基] 2^·色烯基 } }脲 1-[3-叔丁基 -1-(3 ， 4-二 甲 基苯基)-1^5-吡唑 基]- 3- {8- {5- [2- (4-吗啡啉基)乙氧基〗 -2 色烯基 }}脲 1- [3-叔 丁 基 -1-(3 ， 4- 二 氯 苯 基 )-1^5- 吡 唑 基]- 3-{8- {5-[2-(4-吗啡啉基)乙氧基] - 2 色烯基 }}脲 1 -(3-叔丁基 -5-异喁唑基) -3- {8- {5- [2 (4-吗啡啉基)乙氧 基] - 2 色烯基 }}脲 1- (5-叔丁基 -3-异噁唑基) -3- {8- {5- [2- (4 -吗啡啉基)乙氧 基] - 2^色烯基 }}脲 叔 丁 基 -3- (4- 甲 基 苯 基 )-li¾M- 吡 唑 基] -3 - {8-{5 - [2-(4 -吗啡啉基)乙氧基] -2^色烯基 }}脲 1-[3- 叔 丁 基 -1- (3- 甲 基 苯 基 )- 1^~5- 吡 唑 基]-3-{8-{5-[2-(4-吗啡啉基)乙氧基] - 2^色烯基 }}脲 1- [ (3-叔丁基 -1-萘基) -1^-5-吡唑基] -3- {8- {5- [2- (4-吗啡 啉基)乙氧基] -25~色烯基 }}脲 1-E4- 叔 丁 基 -1- (4- 甲 基 苯 基 )-1^~2- 咪 唑 基]-3-{8-{5-[2_(4-吗啡啉基)乙氧基] - 2^色烯基 H脲l-[3- 叔 丁 基 - 1-(4- 甲 基 苯 基 )-1Η 5- 吡 唑 基]-3-{8-{5-{2-[4-(顺式-2, 6-二甲基)吗啡淋基〗乙氧基 } -2ff- 色烯基 }}脲 以及其可药用 Jk或溶剂化物。 6. 制备权利要求 1-5任一项所述化合物的方法， 该方法包括 下式的化合物： o Ar1 H"^OR6 (A) 与 P- L-Ar 2-冊2在合适的溶剂， 合适的碱中于 100°C反应 1 小时到 120小时得到式 I的化合物, 其中， Α^Α^, Ι^Ρ的定义同通 式 I， Rfi为三氯甲基， 对硝基苯基， 乙氧基， 咪唑基， 三唑基等。 7. 权利要求 6所述的方法， 其中所迷式(A)化合物制备如下： 使下式的化合物： X o ReO^OR6 与 ΑΓιΝΗ2在合适的溶剂，合适的碱中于- 15 -25 Ό反应 10分钟 到 24小时得到式(A)的化合物， 其中， A 的定义同通式 I, R6为三 氯甲基， 对硝基苯基， 乙氧基， 咪唑基， 三唑基等。 8. 制备权利要求 1-5任一项所述化合物的方法， 该方法包括 下式的化合物： (B) 与 ΑΓιΝΗ2在合适的溶剂，合适的碱中于 反应 1小时到 120小时得到式 I的化合物， 其中， ^ ^^，？的定义同通式^ R6 为三氯甲基， 对硝基苯基， 乙氧基， 咪唑基， 三唑基等。 9. 权利要求 6所述的方法， 其中所述式(Β)化合物制备如下 : 使下式的化合物： 与 P- L-Ar2-冊2在合适的溶剂， 合适的碱中于" -15 Ό -25 °C反应 10分钟到 24小时得到式(B)的化合物。 其中， Ar2, L，P的定义同通 式 I， R6为三氯甲基， 对硝基苯基， 乙氧基， 咪唑基， 三唑基等。 10. 药用组合物， 其含有权利要求 1 - 5中任一项的化合物， 其 可药用盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂 或赋形剂。 11. 权利要求 1-5 中任一项的化合物用于制备治疗细胞因子 ( TNF- α , IL- 1等)介导的疾病，危险因子或病症的药物的用途。 12. 权利要求 8的用途， 其中所述疾病、危险因子或病症为牛皮 癣性关节炎， 莱特尔氏综合征， 痛风， 外伤性关节炎， 风疹性关 节炎， 急性滑膜炎， 类风湿性关节炎， 类风湿性脊推炎， 骨关节 炎， 痛风性关节炎及其它关节病， 败血症， 脓毒性休克， 内毒素 性休克， 革兰氏阴性， 败血症， 中毒性休克综合征， 脑型疟， 脑膜炎，局部缺血性中风和出血性中风，神经外伤 /闭合性颅脑损伤， 哮喘， 成人呼吸窘迫综合症， 慢性肺炎， 慢性阻塞性肺病， 矽肺， 肺肉瘤病， 骨吸收病， 骨质疏松， 再狭窄， 心脏及脑和肾再灌注 损伤， 充血性心力衰竭， 冠状动脉旁路搭桥 (CABG)术， 血检形成， 肾小球性肾炎， 慢性肾衰竭， 糖尿病， 糖尿病性视网膜病， 黄斑 变性， 移植物抗宿主反应， 同种移植物排斥， 炎性肠疾病， 节段 性回肠炎， 溃疡性结肠炎神经变性疾病， 肌肉退化， 糖尿病性视 网膜病， 黄斑变性， 肿瘤生长和转移， 血管生成疾病， 流感引起 的肺炎， 湿疹， 接触性皮炎， 牛皮癣， 晒伤或结膜炎等。 13. 权利要求 1 一 5中任一项的化合物用于制备抑制 ρ38蛋白 激酶药物的用途。 14. 治疗或预防细胞因子 (TNF- a , IL-1等)介导的疾病、 危 险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的权 利要求 1-5中任一项的本发明化合物。。数据由整理 【当前权利人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 【当前专利权人地址】中国北京市海淀区太平路27号 【家族引证次数】7.0 【家族被引证次数】100
