【摘要】 一种药物化学技术领域的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，步骤为：用手性催化剂催化氢化4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I成(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯，然后通过Claisen缩合、还原、羟基保护、脱除苄基、氧化等一系列的反应得到匹伐他汀钙；在本发明中，使用催化量的手性催化剂(底物/催化剂最高可达到3000/1)，通过对非手性的酮进行不对称氢化还原直接生成手性醇类化合物(对映选择性最高可达到94.3％)，实现了高效的手性增值。 【专利类型】发明授权 【申请人】上海交通大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】200240 上海市闵行区东川路800号 【申请人地区】中国 【申请人城市】上海市 【申请人区县】闵行区 【申请号】CN200810201921.9 【申请日】2008-10-30 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101386592B 【公开公告日】2010-08-18 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101386592B 【授权公告日】2010-08-18 【授权公告年份】2010.0 【IPC分类号】C07D215/14; C07B53/00; A61P3/06 【发明人】张兆国; 范为正; 孟庆华 【主权项内容】一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯；第二步，(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯经Claisen酯缩合得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯；第三步，(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯经1，3-不对称诱导还原反应生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯；第四步，对(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯进行羟基保护生成2-[(4R，6S)-6-(苄氧基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；第五步，用金属催化剂脱除2-[(4R，6S)-6-(苄氧基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的苄基得到2-[(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；第六步，氧化2-[(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯得到2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；第七步，2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯与氧化二苯基[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦反应生成2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-((2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉)-乙烯基]-1，3-二噁烷-4-基-}乙酸叔丁酯；第八步，脱除2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-((2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉)-乙烯基]-1，3-二噁烷-4-基-}乙酸叔丁酯羟基保护成(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；第九步，将(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙。 【当前权利人】江苏万邦生化医药集团有限责任公司; 徐州万邦金桥制药有限公司 【当前专利权人地址】江苏省徐州市金山桥经济技术开发区杨山路; 江苏省徐州市金山桥开发区综合区洞山南侧 【统一社会信用代码】1210000042500615X0 【引证次数】5.0 【被引证次数】5 【他引次数】5.0 【被他引次数】5.0 【家族引证次数】5.0 【家族被引证次数】26
