【摘要】 本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物 的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途，其中 通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。 【专利类型】发明申请 【申请人】上海恒瑞医药有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】200245中国上海市闵行区文井路279号 【申请人地区】中国 【申请人城市】上海市 【申请人区县】闵行区 【申请号】CN200880009683.X 【申请日】2008-10-24 【申请年份】2008 【公开公告号】CN101641360A 【公开公告日】2010-02-03 【公开公告年份】2010 【授权公告号】CN101641360B 【授权公告日】2012-07-11 【授权公告年份】2012.0 【发明人】邓炳初; 杨方龙; 王阳; 沈光远; 陈天鹏; 梁金栋 【主权项内容】权利要求书： 1. 一种由通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： Ar是苯基， 该苯基是未取代的或者进一步被 1?5个 R7所取代； R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸 基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 芳 基、 羟基或氨基的取代基所取代； R2选自氢原子、 卤素、氰基、氨基、烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NR3R4、 -NR3C(0)R4或 -NC(0)NR3R4， 其中环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基进 一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂芳基、三卤代烷基、 -NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -C(0)NR3R4、 -NC(0)NR3R\ -COR5 或 -S02R6的取代基所取代； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基或 -S02R6， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选 自卤素、羟基、氨基、垸氧基、烷基、芳基、杂环烷基、 -COR5、 -S02R6、 - NR3R4、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R3和 R4—起形成一个 4?8元杂环基， 其中 4?8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4?8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、 烷基、 芳基、 杂芳基、 羟基、 氰基、 垸氧基、 羟烷基、 杂环烷基或 -NR3R4的取代基所取 代； R5选自氢原子或垸基； R6选自垸基或芳基， 其中芳基进一步被一个或多个垸基取代。 R7选自卤素、氰基、羟基、烷基或者垸氧基， 其中烷基或者烷氧基是未取代的 或者进一步被一个或多个卤素取代。 2.根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R1为三氟甲基。 3. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中该化合物选自- 86ZS90/6001 ΟΛλ S6LlOO/800lND/13d ￡6/.lOO/800lN3/13d 86ZS9 /6001 OAV 4. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述的盐为所述化合物 与选自以下的酸形成的盐： 磷酸盐、 苹果酸、 乳酸、 马来酸、 盐酸、 甲磺酸、 硫 酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸。 5. 通式化合物 (IA)或通式化合物 (ΙΒ)， 所述化合物为合成根据权利要求 1所述的通 式 (I)化合物的中间体： 其中 : X选自卤素； R1选自氢原子、 烷基、三氟甲基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸 基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 芳 基、 羟基或氨基的取代基所取代； R2选自氢原子、 卤素、 氰基、 氨基、烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -NR3R4、 -NR3C(0)R4或 -NC(0)NR3R4， 其中环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基进 一步被一个或多个选自卤素、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂芳基、 三卤代烷基、 -NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -C(0)NR3R4、 -NC(0)NR3R4、 -COR5 或 -S02R6的取代基所取代； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基或 -S02R6， 其中烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选 自卤素、羟基、氨基、烷氧基、垸基、 芳基、杂环烷基、 -COR5、 -S02R6、 - NR3R4、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R3和 R4—起形成一个 4? 8元杂环基， 其中 4?8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4?8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、 烷基、 芳基、 杂芳基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 羟垸基、 杂环烷基或 -NR3R4的取代基所取 代；R5选氢原子或烷基； R6选自烷基或芳基， 其中芳基进一歩被一个或多个烷基取代。 6.根据权利要求 5所述的通式化合物 (IA)或通式化合物 (IB)，其中 R1是三氟甲基。 7. 根据权利要求 5所述的通式化合物 (IA)的制备方法， 该方法包括：将原料 R2取代的吡嗪 2-甲胺与酸酐进行反应， 生成的酰胺产物与三氯氧磷在 室温下混合搅拌后， 加入五氧化二磷， 生成咪唑并 [1, 5-a]吡嗪环， 然后在 Pd/C催 化下， 氢化还原生成通式化合物 (IA)。 8. 根据权利要求 5所述的通式化合物 (IB)的制备方法， 该方法包括 : 将原料吡嗪 2-甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合 搅拌后， 加入五氧化二磷， 生成咪唑并 [1, 5-a]吡嗪环， 然后在 Pd/C催化下， 氢气 还原后与二碳酸二叔丁酯反应， 生成叔丁氧基羰基保护的咪唑并 [1, 5-a]哌嗪产物， 然后在 N-卤代琥珀酰亚胺条件下反应， 得到通式化合物 (IB)。 9. 根据权利要求 5所述的通式化合物 (IA)的制备方法， 该方法包括 : 将通式化合物 (IB)在钯类试剂催化下， 与硼酸或硼酸酯在微波下反应， 进行 Suzuki偶联， 或与取代胺类在催化条件下进行 Buchwald偶联， 得到产物在酸性条 件下脱掉氨基的保护基， 得到通式化合物 (IA)。 10. 根据权利要求 1所述的通式 (I)化合物的制备方法， 该方法包括： 根据权利要求 5所述的通式化合物 (IA)与 3-叔丁氧基羰基氨基 -4-芳基-丁酸在 缩合试剂双 (2-氧代 -3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合，得到的产物在酸性条 件下脱掉氨基保护基， 得到通式化合物 (1)。 11 . 根据权利要求 1所述的通式 (I)化合物的制备方法， 该方法包括 : 根据权利要求 5所述的通式化合物 (IB)脱保护基后与 3-叔丁氧基羰基氨基 -4- 芳基 -丁酸在缩合试剂双 (2-氧代 -3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行反应， 得到的 缩合产物在钯类试剂催化下， 进一步与硼酸或硼酸酯在微波下反应， 进行 Suzuki 偶联， 得到通式化合物 (I) ; 缩合产物也可以与取代胺类在催化条件下， 进行 Buchwald偶联， 得到通式化合物 (I); 缩合产物也可以在油浴中， 以八羰基二钴和 氯乙酸乙酯作为催化剂， 在一氧化碳气氛下与醇反应， 得到的取代羧酸酯化合物 进一步水解成羧酸， 与碳酸铵反应生成的酰胺， 进一步脱水生成 R2为氯基的通式 化合物 (1)。 12. 根据权利要求 10?11中任一项所述的制备方法， 其中还包括将得到的通式 (I) 化合物经纯化后在酸的甲醇、 二氯甲烷或乙酸乙酯溶液中反应， 得到其酸加成产 物盐。 13. 根据权利要求 12所述的制备方法，其中所述的酸选自磷酸盐、苹果酸、乳酸、 马来酸、 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸。 14. 一种药用组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1?4中任何一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐， 及药学上可以接受的载体或赋形剂。 15. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。 16. 一种抑制二肽基肽酶 IV催化活性的方法， 其中包括将所述的二肽基肽酶 IV 与权利要求 1?4中任何一项所述的化合物或盐接触。 17. 根据权利要求 14所述的药物组合物在制备治疗 II型糖尿病、 髙血糖症、肥胖 症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。 微信 【当前权利人】江苏恒瑞医药股份有限公司; 上海恒瑞医药有限公司 【当前专利权人地址】江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号; 上海市闵行区文井路279号 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】9131000073336184XW 【被引证次数】TRUE 【家族被引证次数】TRUE
